Figlio di Ludovico il Moro e Beatrice d'Este, Francesco II nacque e visse il suoi primi ventiquattro anni quasi totalmente in esilio col padre a Innsbruck, presso la corte imperiale degli Asburgo. Tra il 1512 e il 1515 il fratello di Francesco, Massimiliano riuscì a strappare tre anni di governo su Milano ai francesi, che detenevano il potere dal 1499, anno in cui iniziò l'esilio della famiglia. Tuttavia il ritorno francese fu inarrestabile e solo grazie al sostegno militare di papa Leone X, dell'imperatore Carlo V e del popolo lombardo, stufo di un'autorità straniera che non riconosceva, nel 1521 Francesco diede vita al terzo periodo di ducato sforzesco. Ma la minaccia francese non si estinse e Francesco II dovette ricorrere a una crescente e pesante tassazione su una popolazione sempre meno numerosa. Il malcontento generale e le rivolte rurali non tardarono a farsi sentire; inoltre pesava molto sul suo fragile governo l'ombra dell'impero, che aveva ancora truppe spiegate nei territori sforzeschi, forse più a garanzia dell'alleanza con Milano che per una disinteressata volontà di difesa del dominio di Francesco. Il duca scelse dunque di ribaltare le carte in tavola e rovesciare gli schemi di alleanze, aderendo alla Lega di Cognac contro Carlo V. Per la Lega parteggiavano anche Venezia, Firenze, la Chiesa di Roma e la Francia. La situazione sembrò ristabilirsi col pagamento di un salato indennizzo all'imperatore, che tuttavia bene non fece alle casse di Milano. In questa condizione di tranquillità apparente, Francesco II ricevette nel 1534 Cristina di Danimarca in sposa, la cui parentela con Carlo V strappò con un ultimo sforzo Milano alle sue domestiche mura italiane per farla finire nelle grinfie di un'Europa che assomigliava più a un recinto di cani rabbiosi in cerca di ossi da spolpare.