La Guerra degli Ottant'anni (1568-1648), esplose in principio sotto forma di ribellione dalla popolazione dei Paesi Bassi (all'epoca diciassette circoscrizioni tra contee e ducati) contro il dominio della Spagna. Fino al 1477 fecero parte dei possedimenti del Duca di Borgogna, assieme a una sostanziosa striscia di terra francese e tedesca, dal Lussemburgo, alla Lorena, fino ai confini settentrionali della Savoia. Con la morte dell'ultimo duca, l'insieme di tutti questi territori si disgregò e i Paesi Bassi si trovarono sotto il dominio di casa Asburgo: Maria di Borgogna, figlia dell'ultimo duca Carlo il Temerario, aveva sposato l'imperatore Massimiliano I d'Asburgo, portando sostanzialmente in dote la sua terra d'origine e i poteri derivanti dal suo titolo ducale nel caso in cui non ci fossero stati più parenti borgognoni attivi al governo. Di conseguenza, il nipote Carlo V d'Asburgo, divenendo imperatore acquisì il potere anche sui Paesi Bassi nel 1506.

Carlo V, essendo figlio di Filippo d'Asburgo e Giovanna di Trastamara, riunì in sé sia i domini imperiali (presi dal nonno Massimiliano I), sia quelli spagnoli (presi dalla madre Giovanna, regina di Castiglia, Leòn e Aragona) e quando abdicò nel 1556, l'immensa estensione territoriale che era stata soggetta al suo potere venne spartita tra due dei suoi tre figli maschi legittimi, Ferdinando e Filippo II. Nel 1549, Carlo V istituì la carica di Signore dei Paesi Bassi, una sorta di governatore unico per tutte le province fiamminghe, titolo previsto per il figlio Filippo II. Nel 1556, cedette a Filippo anche la corona di Spagna, di Sicilia e Sardegna, le Indie e i domini borgognoni ereditati dalla nonna Maria, completando con questi ultimi la concentrazione del potere sui Paesi Bassi nelle mani del figlio.

Le guerre combattute dagli Asburgo contro francesi, ottomani e protestanti imposero un prelievo fiscale dai propri territori senza precedenti; i Paesi Bassi, arricchitisi notevolmente grazie all'oculato commercio praticato col resto d'Europa, vennero tassati pesantemente. Inoltre la signoria asburgica su quelle terre esautorò significativamente la piccola amministrazione locale, centralizzando governo, legislazione e fisco nelle mani di uno o più funzionari nominati dall'imperatore. Inoltre durante il XVI secolo si diffuse ampiamente nel settentrione dei Paesi Bassi la dottrina calvinista, ritenuta nient'altro che un'eresia da estirpare da parte di sovrani cattolicissimi come Filippo II. I presupposti per la grande rivolta della seconda metà del secolo erano dunque stati posti.

Dopo anni di tensioni sempre maggiori in seno agli Stati Generali, organo di governo supremo dei Paesi Bassi, nel 1566 iniziarono a scoppiare numerose rivolte popolari di matrice religiosa, in cui i calvinisti aggredirono letteralmente il mondo cattolico, spinti anche da un sentimento iconoclasta. Filippo II non aveva più presa sui Paesi Bassi e delegò a Fernando Alvarez de Toledo, Duca D'Alba (detto il Duca di Ferro) il compito di guidare 10.000 uomini nelle Fiandre per reprimere la ribellione. Il suo tribunale speciale, il Consiglio dei torbidi, condannò a morte un migliaio di persone con l'accusa di opporsi al volere del re di Spagna. Nonostante questa epurazione, che coinvolse anche cattolici fedeli a Madrid, il controllo sui Paesi Bassi precipitò ancora di più.

Nel 1568, Guglielmo I, principe d'Orange ed ex governatore di Olanda, Zelanda e Utrecht, intervenì nella rivolta guidandola attraverso la vittoriosa battaglia di Heiligerlee, combattuta il 23 maggio di quell'anno e adottata come riferimento temporale per togliere ufficialmente al conflitto le vesti della ribellione e conferirgli quelle solenni della guerra: fu l'inizio della Guerra degli Ottant'anni. La Spagna passò gli anni seguenti a difendere con le unghie e con i denti i suoi domini fiamminghi, ma l'incapacità di gestione delle operazioni militari da parte degli alti comandi e la grave situazione finanziaria spagnola fecero precipitare Madrid nel baratro, costringendola a dichiarare bancarotta nel 1575. Gli stipendi dell'esercito cessarono di arrivare anche sul fronte fiammingo e i soldati spagnoli si ammutinarono, prendendo d'assalto tutto ciò che capitava loro davanti, ad esempio la città di Anversa, che il 4 novembre 1576 venne saccheggiata crudelmente da una furia cieca, priva di alcun controllo. Da qui in avanti la guerra finì per mescolarsi lentamente con quella dei Trent'anni (1618-1648) ma l'esito fu determinante nello sviluppo della storia europea: i Paesi Bassi erano una repubblica finalmente indipendente e governata da qualcuno del luogo: la Casa d'Orange-Nassau.