Esordì come segretario di Francesco Sforza e da qui divenne responsabile della cancelleria ducale per trent'anni, Viste le esigenze dell'epoca, si adoperò come intermediario personale dei duchi negli affari esteri, affinando una particolare competenza nella gestione dei segreti e degli intrighi di corte, tanto da impegnarsi nella redazione di un sistema per decriptare i messaggi cifrati: un vero personaggio da Trono di Spade. Nel 1476, con l'assassinio del duca Galeazzo Sforza, Cicco Simonetta ottenne da Bona di Savoia, moglie del defunto duca, sostanzialmente la facoltà ministeriale di governare Milano per tutelare il dominio del futuro duca, il giovane Gian Galeazzo di appena otto anni. Bona di Savoia venne praticamente estromessa da qualsiasi decisione importante, ma il popolo milanese, fedele al duca, fece presto sentire il suo dissenso per uno straniero che, attraverso quella criptosignoria, aveva raccolto una quantità enorme di ricchezze. Quando Ludovico il Moro, cognato di Bona di Savoia, entrò a Milano, fece arrestare Cicco Simonetta (rintanato presso il Castello Sforzesco) e aprì un complicato processo (non esente da torture) che condusse l'ex cancelliere a scegliere se pagare 500.000 fiorini di ammenda (circa due milioni di euro odierni) o esser decapitato: nonostante le sue ricchezze, Simonetta scelse la decapitazione.